DER SPIEGEL

GENTECHNIKChimären aus Fernost

Die Manipulation des Erbguts gewinnt eine neue Qualität: Erstmals übertrugen Genforscher ein komplettes menschliches Chromosom auf Mäuse.
Wie könnte es aussehen, ein Wesen halb Mensch, halb Maus? Vielleicht hätte es Ähnlichkeit mit Mickymaus, vielleicht gliche die Chimäre auch eher den bizarren Zwitterwesen, die Hieronymus Bosch gemalt hat, lange bevor sich Molekularbiologen der Frage annahmen: ein Tierleib, aus dem Menschenbeine ragen.
Japanische Forscher sind der Lösung des Rätsels jetzt ein wenig näher gekommen. Sie bastelten Mäuse, die immerhin ein komplettes menschliches Chromosom in ihren Zellen tragen - Geschöpfe, die niemand für lebensfähig gehalten hätte.
"Ich bin selbst überrascht, daß es funktioniert hat", wundert sich Mäusemanipulator Isao Ishida vom Zentrallabor für Schlüsseltechnologien der Kirin-Brauerei; "eine sehr schöne, aufregende Arbeit", jubelt der Molekularbiologe Michael Theile vom Berliner Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin. Den sensationshungrigen Laien allerdings dürften Ishidas Chimären enttäuschen: Sie sehen aus wie ganz normale Mäuse.
Trotzdem sind die Nager aus Fernost eine Klasse für sich im transgenen Zoo. Ob Monster-Mäuse mit Wachstumsgen, Fische mit eingebautem Frostschutz oder die Kuh, aus deren Euter mit der Milch menschliche Proteine rinnen - stets übertrugen die Gentechniker auf ihre Versuchsobjekte nur einzelne Gene, die sich dann in ein Chromosom der Wirtszelle einklinkten.
Ishidas Team ist nun einen gewaltigen Schritt weitergegangen: vom Transfer einzelner Gene hin zum Eingriff auf der Chromosomen-Ebene. Im Zellkern der Mäuse überlebten menschliche Erbmoleküle mit mehreren tausend Genen als eigenständige Chromosomen und vervielfältigten sich bei jeder Zellteilung. "Die Japaner haben erstmals ‚transchromosome' Mäuse erzeugt", lobt Theile.
Gelungen ist der Massentransport von Genen mit Hilfe einer aufwendigen Methode namens "Mikrozellen-vermittelter Chromosomentransfer" (MMCT, siehe Grafik). Aus den Hunderten manipulierter Embryonen entwickelten sich immerhin 58 lebendige Chimären.
Abgesehen von zwei sterilen Männchen mit verkümmerten Hoden, waren alle Tiere gesund und normal gewachsen. Acht von ihnen besaßen ein komplettes Humanchromosom und hatten dafür ein eigenes Erbmolekül eingebüßt; in allen anderen Mäusen entdeckten die Forscher mehr oder weniger große Trümmer menschlicher DNS, die sich jedoch wie ganze, zusätzliche Chromosomen verhielten. Fünf Nager vererbten solche Chromosomen-Fragmente sogar an ihren Nachwuchs weiter.
Auf die Verschiebeaktion waren die Japaner verfallen, weil sie vor der Aufgabe standen, Mäuse zu Lieferanten menschlicher Antikörper (Immunglobuline) umzurüsten. Die dazu notwendigen DNS-Sequenzen sind sehr lang und lassen sich mit herkömmlichen Methoden nur schwer in fremde Zellen einschleusen; zudem werden Antikörper-Gene häufig durch andere Teile der Erbsubstanz reguliert, die an weit entfernten Stellen des Chromosoms sitzen. Indem sie gleich das ganze Chromosom verpflanzten, lösten die Forscher das Problem ebenso einfach wie elegant.
Motiviert war das Experiment von kommerziellen Interessen: Die Herstellung von Antikörpern gilt als höchst profitträchtig. So steht denn auch die Hälfte von Ishidas Forscherteam im Dienst des Kirin-Konzerns, der sich neben der Bierbrauerei zunehmend der Pharmaproduktion widmet.
Von den körpereigenen Abwehrstoffen erhoffen sich Mediziner Unterstützung bei der Behandlung diverser Krankheiten, darunter Krebs und Aids. Der Durchbruch in der zunächst euphorisch gepriesenen Antikörper-Therapie blieb zwar bislang aus, klinische Studien deuten jedoch darauf hin, daß Immunglobuline beispielsweise übriggebliebene Krebszellen nach einer Tumoroperation eliminieren können.
Wie gewünscht, produzierten die modifizierten Nagetiere menschliche Proteine - und zwar nicht willkürlich überall im Mäusekörper, sondern, wie von der Natur vorgesehen, nur in den jeweils passenden Organen. Das sei ein Indiz dafür, vermutet der Immunologe Werner Müller vom Genetik-Institut der Kölner Universität, daß Human- und Mäusechromosomen bis zu einem gewissen Punkt kompatibel sind: "Offenbar regeln Steuerproteine der Maus auch menschliche Gene."
Deshalb bieten die Chimären interessante Perspektiven für Forscher. "Das sind wertvolle Modelle für entwicklungsbiologische Studien", erklärt Molekularbiologe Theile. So könne mit ihrer Hilfe untersucht werden, wie Gene die Entwicklung eines Embryos steuern, wie also aus einem zunächst gleichförmigen Zellklumpen ein Organismus mit spezialisierten Zellen entsteht.
Zudem sollen transchromosome Mäuse der Erforschung menschlicher Erbkrankheiten dienen, die durch Chromosomen-Anomalien bedingt sind. Ishida und seine Kollegen arbeiten bereits daran, eine Maus zu konstruieren, die das menschliche Chromosom 21 enthält. Menschen mit drei statt zwei Kopien dieses Chromosoms ("Trisomie 21") kommen mongoloid zur Welt; das Studium des Down-Syndroms am Mäusemodell könne, so hoffen die Forscher, möglicherweise Chancen einer Gentherapie eröffnen.
"Fragt sich nur, ob es das wert ist", kontert Sabine Riewenherm vom Berliner Gen-ethischen Netzwerk, "solche Versprechungen sollen oft bloß die Experimente legitimieren." Die Bilanz der medizinischen Forschung an transgenen Mäusen falle bisher kläglich aus und rechtfertige nicht, massenhaft kranke Tiere heranzuziehen und zu verschleißen.
Für die Biologin sind die japanischen Chimären Vorboten einer neuen Phase der Gentechnik. Bereits im April hatte eine ähnliche Nachricht Aufsehen erregt: Dem Amerikaner Huntington Willard war es gelungen, künstliche Humanchromosomen herzustellen, die sich in Kulturen menschlicher Körperzellen selbst vervielfältigten. "Diese Chromosomen-Manipulationen werden uns in Zukunft noch viel beschäftigen", sorgt sich Riewenherm. "Da ist die Eindringtiefe weit größer als bei der Manipulation einzelner Gene."
Was geschieht eigentlich, wenn Mäuse-Mutanten nicht nur ein, sondern mehrere menschliche Chromosomen im Leib haben? Wird eines Morgens ein Wesen mit Mausohren zu seinem Schöpfer "Mama" sagen?
"Dem Verfahren sind Grenzen gesetzt", sucht Theile zu beruhigen. Irgendwann seien die Mischwesen schlicht nicht mehr lebensfähig. Gespannt ist der Genforscher allerdings, wo diese Grenze liegt: "Wenn die MMCT-Technik mit einem Chromosom funktioniert", spekuliert er, "warum dann nicht auch mit zwei oder drei?"
Von Rigos und

DER SPIEGEL 24/1997
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